本🐀看待施一公颜宁所做的结构生物学

带带东百狗

看到谭友们在讨论施一公和颜宁，使俺心血来潮来写下这篇略带科普性质的杂文，只描述本🐀眼中的结构生物学和癌症之间的联系以及在癌症研究之下，二人课题组所做的结构生物学。如果哪里写的不对或者有失偏差，解释权归文皇所有。嫌字多的可以直接拉到最后看结语。


蛋白质结构生物学的成功之处

所谓的疾病在俺眼中不过是某项因素过高或者过低，身体状况越来越差，“某项因素”可能就成了“某些因素”，比如熟悉的三高，“高血压”、“高血脂”和“高血糖”。这种比较表象的疾病，低了就补，高了就抑制，具体的例子就是胰岛素分泌不足导致的其中一型的糖尿病，定时规律注射胰岛素便算是一种治疗手段。已经攻克，或者说，持续注射补充胰岛素，患者的生活质量可能和正常人并无太大差异，由于俺不是临床医生，只是从分子生物学的角度来解释。癌症，最底层的原因就是基因突变导致蛋白水平和功能的异常，蛋白质是个很笼统的概念，但是作为功能执行者，水平和功能的异常必定打破健康的“天平”或者说“平衡”。而施颜二人主要研究的蛋白结构，能让俺们清楚这个蛋白到底是如何工作的，“结构决定功能”。细胞的功能实现几乎依赖一系列蛋白酶的催化反应，假如其中一个酶的活性过高，俺们就通过拮抗物去抑制活性，过低的话，俺们就去“摄入”补充。所以针对水平过高且功能正常的蛋白抑或酶，拮抗物或者中和物的发现与研究确实可以依赖结构生物学：结晶后的蛋白可以清楚地知道哪些位点可供用于拮抗物的研究。


俺为什么要与癌症联系

直到21世纪甚至再过几个世纪，俺相信人类对癌症的了解依然不会太多。癌症伴随高级动物一起进化了如此之久的时间，源于各种原因引起的基因突变，最终导致各类蛋白质的功能失衡。好比一艘巨大的轮船，某个小零件的异常或许不会带来什么太“明显”的不利影响，但是随着越来越多的“漏洞”积累却无法维修，轮船终会沉没。编码蛋白质的基因突变，运气好，什么影响都没有，参考密码子的兼并性（不同的密码子编码相同的氨基酸）；如果运气不好（恭喜妮，最多的情况），无义，差义等突变造成整个蛋白的结构异常，也可以依赖结构生物学去debug，哪里出了问题，但是无法通过结构生物学去直接“治疗”，只能发现表因。换句话说，一个蛋白的一个氨基酸突变造成的结构异常，就需要一次电镜结晶观察。保守估计，人体内有5万以上不同的蛋白，以最简单的蛋白质胰岛素（51个氨基酸）来举例，每个位置都突变的话，至少要结晶51次✖️N（每个位点的突变氨基酸种类）才能知道最简单的胰岛素的突变亚种。


说完编码基因突变，俺们继续聊到非编码基因突变。非编码基因包含的两个重要的元素，“启动子”和“增强子”，这两个位点的功能是供转录因子（蛋白质）等结合用于转录调控（启动或抑制），也就是前文中蛋白质表达的控制开关，实际中的复杂程度无法想象。转录因子作为相当底层的开关执行者，是一类分子质量相当小的蛋白质，而这类蛋白几乎没有多余的结合位点用于拮抗物研究，自然，结构生物学也就失去了意义。举例，超过70%的癌症几乎都与转录因子Myc（一种原癌基因）挂钩，这个基因控制了超过25%与细胞增殖生长生物合成的基因。Myc蛋白的失调通常是水平过高，也就是说抑制Myc的水平，几乎所有的肿瘤都受影响抑制，是不是看到了战胜癌症的曙光？然而这个蛋白并没有可供任何拮抗物结合的位点，回到结构生物学，极其黯然失色。


结晶蛋白的流程

质粒提取（含有目的蛋白的编码基因）➡️ 细胞转化表达蛋白 ➡️ 提取蛋白 ➡️ 纯化结晶 ➡️ 电镜观察，这大概就是一套流程，如果要说变数，那就是向合适的质粒clone不同蛋白的基因，纯化工艺也有差异，但是不大。一套下来，俺觉得一个月应该绰绰有余吧，就是这样的一套流水化程序，无限重复，就能逐一知道不同蛋白的晶体结构。妮问俺一套下来多少钱，除了买电镜，俺感觉一套流程下来不过几百块。如果谭友们感兴趣，可以问蛆哥，他肯定比俺更懂。


结语

随着Machine learning和GPU（妈的没抢到4090）浮点计算能力的提升，施颜课题组下这种过于单一且缺乏创新的研究必定会被AlphaFold逐渐蚕食，其次，电镜才是该二人组最重要最核心的环节。关于癌症那里，本来想描述更多的，但鉴于带🔥儿们图个乐子，俺就不写太多了。最后一句，俺不否定任何研究方向，因为不同的研究方向有其独特的意义。只是从施颜特别是前者的课题组模式来看，完全不是做研究的地方。

带带东百狗

颜宁为什么回支支？只有一个可能，💰给的实在太多了没法拒绝

2塔 2022-11-3 02:41:48 回复(2) 收起回复

武松 2022-11-3 10:17 来自加沙难民营

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这种肯定是给的太多了，大学别说校长了，就一个教授只要能跟政府走得近，那收米真的太简单了

疯一般的影帝 2022-11-3 12:30 来自加沙难民营

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支性难移

我要说一句

kuso

熬夜看电锯人漫画，看到有长文就打赏了

3塔 2022-11-3 03:02:04 回复(1) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 03:03

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电锯人漫画看完了就不想看动画片了

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蔡根花宝贝

其次，电镜才是该二人组最重要最核心的环节

4塔 2022-11-3 03:13:23 回复(0) 收起回复

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别克君悦

前十来了

5塔 2022-11-3 05:11:59 回复(0) 收起回复

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路西法

俺是不相信读书读到那个程度能读傻了的，再说颜看起来也不像是个傻子。从学术角度来看，就算颜的研究方向有被替代的可能也不是不可以换个方向，毕竟她已经是教授级别人物了，不至于为了单纯学术这么点事就黯然回支。那么综上，只能说支文化对支人的天然吸引加学术上的部分原因，最重要的是俊豪也许为了庆贺登记给得实在太多，3者结合才有可能了。

6塔 2022-11-3 06:11:25 回复(4) 收起回复

1747032911 2022-11-3 09:47 来自加沙难民营

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之前他的微博小号被扒出来了，发言跟国女差不多，味儿没有德三女友那么冲，还有他回国的事情，有一条信息很重要，他是山东人。

hnna回复1747032911 2022-11-4 03:57 来自加沙难民营

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山东人咋了

yyf回复1747032911 2022-11-14 18:28

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山东人咋了

1747032911回复hnna 2022-11-14 19:14 来自加沙难民营

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山东人没有编制，就像一个适龄女性没有子宫。

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乡下南瓜0

虽然但是，4090咋能抢不到呢？我刚看了下澳洲亚马逊还是有货的，自从无矿可挖以后供货充足的很

7塔 2022-11-3 06:35:21 回复(1) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 11:05 来自加沙难民营

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没，欧洲网店有是有，但是剩的是那种没听过的小牌子

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Ap0cryphal

豪哥要肉体飞升了，花多少钱都愿意

8塔 2022-11-3 07:04:14 回复(1) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 14:09

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确实

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李青山

懂了，给设备雇几个人是吧，太典了

9塔 2022-11-3 09:19:00 回复(1) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 14:04

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算也不算，这东西不像芯片光刻机那杨需要特殊人员，但人没有名气也不会用得起

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就是一条蛆

确实，结构感觉运气成分更大一些

10塔 2022-11-3 09:39:41 回复(0) 收起回复

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1747032911

怎么感觉电镜这个路数有点像当时很多中国的物理学家想花上百亿建什么粒子对撞机然后杨振宁阻止了，这样看来杨振宁还挺良心的，虽然是美国人但还给我支省钱，高下立判好吧，看你通篇讲下来感觉我支又成接盘侠了，美国人不屑于玩的东西我们又捡起来了

11塔 2022-11-3 10:02:39 回复(2) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 14:10

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科技进步很快到，这种重复的工作，机器完全能处理

带带东百狗 2022-11-3 14:11

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只要算法正确，机器计算能力足够

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百人论坛三个家

听懂了

12塔 2022-11-3 10:07:11 回复(0) 收起回复

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刘培茄中校

太长太专业

13塔 2022-11-3 10:08:28 回复(0) 收起回复

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武松

大学校长厅官起步，山东人不讲究衣锦还乡能行吗？另外，no宝你这不来片辛几何科普文，好像已经输掉白头了

14塔 2022-11-3 10:19:16 回复(1) 收起回复

带带东百狗 2022-11-3 14:11

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装死呢

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文皇荒黄

之前就看过一个老板跳脚骂施，别的大牛是开门，他是堵死

15塔 2022-11-3 15:31:54 回复(0) 收起回复

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9块9包邮

讲的太客气了 就是又当又立

16塔 2022-11-14 23:34:10 回复(0) 收起回复

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