本🐀看待施一公颜宁所做的结构生物学

劣等生物东百狗 · 发表于 2022-11-3 02:19:08

本帖最后由小学生于 2022-11-3 03:13 编辑

看到谭友们在讨论施一公和颜宁，使俺心血来潮来写下这篇略带科普性质的杂文，只描述本🐀眼中的结构生物学和癌症之间的联系以及在癌症研究之下，二人课题组所做的结构生物学。如果哪里写的不对或者有失偏差，解释权归文皇所有。

嫌字多的可以直接拉到最后看结语。

蛋白质结构生物学的成功之处

所谓的疾病在俺眼中不过是某项因素过高或者过低，身体状况越来越差，“某项因素”可能就成了“某些因素”，比如熟悉的三高，“高血压”、“高血脂”和“高血糖”。这种比较表象的疾病，低了就补，高了就抑制，具体的例子就是胰岛素分泌不足导致的其中一型的糖尿病，定时规律注射胰岛素便算是一种治疗手段。已经攻克，或者说，持续注射补充胰岛素，患者的生活质量可能和正常人并无太大差异，由于俺不是临床医生，只是从分子生物学的角度来解释。癌症，最底层的原因就是基因突变导致蛋白水平和功能的异常，蛋白质是个很笼统的概念，但是作为功能执行者，水平和功能的异常必定打破健康的“天平”或者说“平衡”。而施颜二人主要研究的蛋白结构，能让俺们清楚这个蛋白到底是如何工作的，“结构决定功能”。细胞的功能实现几乎依赖一系列蛋白酶的催化反应，假如其中一个酶的活性过高，俺们就通过拮抗物去抑制活性，过低的话，俺们就去“摄入”补充。所以针对水平过高且功能正常的蛋白抑或酶，拮抗物或者中和物的发现与研究确实可以依赖结构生物学：结晶后的蛋白可以清楚地知道哪些位点可供用于拮抗物的研究。

俺为什么要与癌症联系

直到21世纪甚至再过几个世纪，俺相信人类对癌症的了解依然不会太多。癌症伴随高级动物一起进化了如此之久的时间，源于各种原因引起的基因突变，最终导致各类蛋白质的功能失衡。好比一艘巨大的轮船，某个小零件的异常或许不会带来什么太“明显”的不利影响，但是随着越来越多的“漏洞”积累却无法维修，轮船终会沉没。编码蛋白质的基因突变，运气好，什么影响都没有，参考密码子的兼并性（不同的密码子编码相同的氨基酸）；如果运气不好（恭喜妮，最多的情况），无义，差义等突变造成整个蛋白的结构异常，也可以依赖结构生物学去debug，哪里出了问题，但是无法通过结构生物学去直接“治疗”，只能发现表因。换句话说，一个蛋白的一个氨基酸突变造成的结构异常，就需要一次电镜结晶观察。保守估计，人体内有5万以上不同的蛋白，以最简单的蛋白质胰岛素（51个氨基酸）来举例，每个位置都突变的话，至少要结晶51次✖️N（每个位点的突变氨基酸种类）才能知道最简单的胰岛素的突变亚种。

说完编码基因突变，俺们继续聊到非编码基因突变。非编码基因包含的两个重要的元素，“启动子”和“增强子”，这两个位点的功能是供转录因子（蛋白质）等结合用于转录调控（启动或抑制），也就是前文中蛋白质表达的控制开关，实际中的复杂程度无法想象。转录因子作为相当底层的开关执行者，是一类分子质量相当小的蛋白质，而这类蛋白几乎没有多余的结合位点用于拮抗物研究，自然，结构生物学也就失去了意义。举例，超过70%的癌症几乎都与转录因子Myc（一种原癌基因）挂钩，这个基因控制了超过25%与细胞增殖生长生物合成的基因。Myc蛋白的失调通常是水平过高，也就是说抑制Myc的水平，几乎所有的肿瘤都受影响抑制，是不是看到了战胜癌症的曙光？然而这个蛋白并没有可供任何拮抗物结合的位点，回到结构生物学，极其黯然失色。

结晶蛋白的流程

质粒提取（含有目的蛋白的编码基因）➡️ 细胞转化表达蛋白 ➡️ 提取蛋白 ➡️ 纯化结晶 ➡️ 电镜观察，这大概就是一套流程，如果要说变数，那就是向合适的质粒clone不同蛋白的基因，纯化工艺也有差异，但是不大。一套下来，俺觉得一个月应该绰绰有余吧，就是这样的一套流水化程序，无限重复，就能逐一知道不同蛋白的晶体结构。妮问俺一套下来多少钱，除了买电镜，俺感觉一套流程下来不过几百块。如果谭友们感兴趣，可以问蛆哥，他肯定比俺更懂。

结语

随着Machine learning和GPU（妈的没抢到4090）浮点计算能力的提升，施颜课题组下这种过于单一且缺乏创新的研究必定会被AlphaFold逐渐蚕食，其次，电镜才是该二人组最重要最核心的环节。关于癌症那里，本来想描述更多的，但鉴于带🔥儿们图个乐子，俺就不写太多了。最后一句，俺不否定任何研究方向，因为不同的研究方向有其独特的意义。只是从施颜特别是前者的课题组模式来看，完全不是做研究的地方。

劣等生物东百狗 · 发表于 2022-11-3 02:41:48

颜宁为什么回支支？只有一个可能，💰给的实在太多了没法拒绝

2塔 2022-11-3 02:41:48 收起回复

武松 2022-11-3 10:17 来自加沙难民营

这种肯定是给的太多了，大学别说校长了，就一个教授只要能跟政府走得近，那收米真的太简单了

疯一般的影帝 2022-11-3 12:30 来自加沙难民营

支性难移

我要说一句

kuso · 发表于 2022-11-3 03:02:04

熬夜看电锯人漫画，看到有长文就打赏了

3塔 2022-11-3 03:02:04 收起回复

劣等生物东百狗 2022-11-3 03:03

电锯人漫画看完了就不想看动画片了

我要说一句

蔡根花宝贝 · 发表于 2022-11-3 03:13:23

其次，电镜才是该二人组最重要最核心的环节

4塔 2022-11-3 03:13:23 回复收起回复

别克君悦 · 发表于 2022-11-3 05:11:59

前十来了

5塔 2022-11-3 05:11:59 回复收起回复

路西法 · 发表于 2022-11-3 06:11:25

本帖最后由路西法于 2022-11-3 06:13 编辑

俺是不相信读书读到那个程度能读傻了的，再说颜看起来也不像是个傻子。从学术角度来看，就算颜的研究方向有被替代的可能也不是不可以换个方向，毕竟她已经是教授级别人物了，不至于为了单纯学术这么点事就黯然回支。那么综上，只能说支文化对支人的天然吸引加学术上的部分原因，最重要的是俊豪也许为了庆贺登记给得实在太多，3者结合才有可能了。

6塔 2022-11-3 06:11:25 收起回复

1747032911 2022-11-3 09:47 来自加沙难民营

之前他的微博小号被扒出来了，发言跟国女差不多，味儿没有德三女友那么冲，还有他回国的事情，有一条信息很重要，他是山东人。

hnna回复1747032911 2022-11-4 03:57 来自加沙难民营

山东人咋了

yyf回复1747032911 2022-11-14 18:28

山东人咋了

1747032911回复hnna 2022-11-14 19:14 来自加沙难民营

山东人没有编制，就像一个适龄女性没有子宫。

我要说一句