[杂文] Jack Szostak, Nobel laureate，俺心目中的诺贝尔奖得主--终节

本帖最后由 小学生 于 2023-4-12 20:42 编辑

俺通过前几节笼统地将细胞调控介绍了一番，从抗体，信号通路，非编码基因到转录。
首先引出一个例子，一块500斤的金块，金块上有串唯一的序列号，比如12345678，猜对了就能得到。有无限次试错的机会，结果是必然能猜到这个序列号。这个例子看起来很无脑，现实中也不可能有这种大好的机会摆在面前。

但是俺们如果哪天真遇到了的话，俺们在猜序列号的时候，不正确的序列号在试错之后肯定会被弃去，只保留正确的最后用于最终校验。回到之前的转录因子和motif（非编码基因DNA片段），不同的转录因子结合不同序列的motf，长度也有差异。那么俺们在这20年之内，是如何知道哪些转录因子结合哪些motif的？

90年代，两个独立的实验室Larry Gold和Jack Szostak同时发明了一个技术SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment) ，分别用于筛选能结合T4 DNA聚合酶和有机染料的RNA‘适体’。这里简单说下原理，和上述猜序列号的例子很相似，但有些许不同。具体如下，

一个文库里含有随机合成且长度固定的RNA，比如4个核苷酸长度的，便得到4的4次方个不同序列的RNA。为了方便理解一点，因为并不是所有的谭友都有生物背景。1-2-3-4，1号位的核苷酸可以是A, U, C, G中的任何一个，同理，234号位也如此，所以便有256条不同序列的RNA。这里仅仅是举例，通常随机序列的长度在20-40个核苷酸左右，所以不同序列的RNA也就越多，文库越复杂。整个文库的RNA与特定的靶标混合，比如上文中的T4 DNA聚合酶（后文统称为聚合酶），混合后部分RNA会与聚合酶结合，而其他不结合的RNA就通过分离技术去掉。与聚合酶结合的RNA洗脱下来通过PCR扩增，再重复之前的步骤，与聚合酶混合，去掉不结合的RNA，保留结合的RNA。经过这样的几轮循环之后，得到的RNA便能与聚合酶有很高的结合能力，这就是‘适体’筛选的过程，适体可以是RNA，DNA，也可以是氨基酸肽链。三种适体的特性差异比较，这里不做过多讨论。

抗体只能结合大分子的多糖和蛋白质，而适体这种人工产物可以结合小分子，金属离子，大分子。也就是说，抗体能结和的，适体也能结和，比如病毒蛋白；而适体能结合的，抗体很多都不能结合，比如各种毒素，生物碱，离子，用于皮试的抗生素。皮试的抗生素，有免疫源性，但是免疫细胞无法产生中和抗生素的抗体，因为抗生素是小分子化合物。
继续说转录因子和motif，反应快的友友可能已经知道俺要说的。转录因子也是蛋白质，motif也就是双链DNA片段，不同转录因子的motif也可以通过SELEX技术筛选出来。

为什么俺觉得这个被提名的科学家能获得诺贝尔奖？

1. 因为SELEX技术产生的适体从很大程度上弥补了抗体的缺陷，可以用于检测抗体无法检测的物质，这里不再重复赘述，尽管适体在实际应用中还有很多问题需要克服，实际效果并不如当初想象的那般出色，但是这个新兴的技术让‘不可能’逐渐变成‘可能’。

2. 转录因子像是基因转录的锁孔，俺们通过SELEX技术知道了大部分人类细胞转录因子的motif（钥匙）。

与此同时，在俺们拿到了钥匙之后，在俺们面前的门（转录）上的锁孔不止一个，需要用特定的方式去解开一个又一个锁。而好不容易解开一个锁之后，却发现里面还有锁中锁，甚至同时需要几把钥匙才能解开一把锁。当解开转录的谜团之后，转录与基因重排，转座子之间的关系又是怎样的，不得而知。

所以，尽管现在知道哪些转录因子能在哪些基因的启动子/增强子上结合，但是要知道细胞调控基因的具体机制或者说自然规律，依然还非常非常非常遥远，更不要说肿瘤调控机制的复杂程度。比如像自己觉得已经在办公室里坐了1天了，实际上才过了1分钟的感觉。

最后一节，个人感觉也写的比较枯燥。就好像让俺一个学生物的，去用C 写个hello world一样的感觉吧。