[杂文] Jack Szostak, Nobel laureate，俺心目中的诺贝尔奖得主-第三节

本帖最后由 小学生 于 2023-4-5 17:24 编辑

无论肿瘤细胞再怎么紊乱，调控的机制和正常细胞无异。

中心法则这个东西俺估摸着应该是初中高中学的，简单回顾一下，DNA ➡️ mRNA ➡️ protein。不难发现从基因到蛋白质，最基础最底层的一步就是从DNA转录mRNA。不难理解，俺在之前讲过信号通路运转的基本逻辑，信号传递到细胞核，细胞核再通过信号进行调控，比如哪些蛋白质需要增加，哪些需要减少。以上都是基于*转录*完成的。

俺在上节把转录比喻成一辆能变形的大卡车，大卡车内只装了一张纸片大小的蟹堡王配方。首先，这里肯定是细胞核内，卡车内的配方等同于编码基因，大卡车等于非编码基因。划重点，大卡车有驾驶室，引擎等等，这些都是控制转录的非编码基因，但是非编码基因不全是与转录相关，比如有催化功能的核酸-核酶，RNA沉默相关的DNA，等等。回到俺们熟悉的大卡车，既然是一种载具，而且又会变形，必然需要驾驶员，而且大卡车的不止一种，宝马，三菱，各种牌子的，虽然功能类似，毕竟都是载具，所以无论什么牌子的车也好，只要是卡车司机（RNA聚合酶转录编码DNA为mRNA用于翻译蛋白质）就都能启动。但是有一个限制，在司机进去驾驶室之前，有一类专门保管汽车启动权限的员工（转录因子），他们只接收信号（细胞信号）并根据信号来控制卡车是否需要启动，俺们在这里称为‘权限狗’，并且三菱权限狗只负责三菱牌的卡车，宝马权限狗只负责宝马牌的卡车，诸如此类。什么，丑卡车的，居然还如此细分？目前发现的这种权限狗（转录因子）大概有一千六百种（在人类细胞中）。在这大约一千六百个之中，有些转录因子来自于同一个家族，比如三菱牌的卡车并不止一种型号，自然单管三菱大类卡车的权限狗也就不止一个。

举个例子，三菱卡车系列: lfy1, lfy2, lfy3, lfy4...那么管三菱卡车的权限狗自然就有xjh1, xjh2, xjh3, xjh4... 每个权限狗是如何判别他需要管哪辆卡车呢？当然是车的logo咯，谭友们可能会问，那xjh2只能管lfy2🐴 ？ 答案，当然不是。既然xjh家族的权限狗1，2，3，4都能识别三菱卡车lfy系列的logo，自然xjh家族权限狗都能控制所有lfy系列的三菱卡车。好，俺们继续。举例，细胞核内的xjh1（转录因子）根据细胞质内小兵（信号通路的酶）传递的信号，转录因子xjh1会判断三菱卡车lfy1是否需要启动，是否需要运输卡车的蟹堡王配方（编码基因）转录成mRNA送到核糖体进行翻译生产蟹堡王🍔。既然是权限狗，转录因子xjh1会根据小兵的信号来作出决定，卡车启动或者不启动。如果是启动，xjh1会给出权限，通知自己的小弟（下游转录因子，比如小小强）把钥匙交给卡车司机（RNA聚合酶），这样一来，蟹堡王配方才能被卡车司机用送到目的地，其实mRNA是被tRNA转运到核糖体，但是为了方便理解，俺把转录比喻成卡车。说了这么多可能有点抽象，俺以图片来说明。



转录因子也是蛋白质，只有能结合DNA的蛋白质才叫转录因子，DNA聚合酶除外。此处大家可以把转录因子MYC理解为xjh1，转录因子Max为ply1，当且仅当转录因子xjh1和ply1结合后才能识别三菱卡车的logo CANNTG，判断蟹堡王秘方（target gene）需要交给工厂生产蟹堡王🍔，因此下游转录因子TFIIH和TRAAP（小小强）收到上级指示后，交出卡车🔑，卡车司机（RNA聚合酶）会结合到转录位点（小箭头处）将可编码基因（target gene）转录为mRNA（真正的蟹堡王秘方）。不同家族的转录因子识别的logo不同，有的需要和别的转录因子结合才能工作，有的转录因子能单独运作。图中CANNTG仅为例子，在生物学中被称为motif，不同的motif被不同的转录因子识别，而motif所在的区域是promoter（启动子），相当于权限判断和交接的地方，
当权限交接到下游转录因子TFIIH等，RNA聚合酶进入驾驶室（转录起始位点）启动卡车引擎。转录过程中涉及到enhancer（增强子），相当于汽车档位，enhancer通常距离promoter（图中含有CANNTG之处）非常遥远，且运行机制更加复杂，其次，启动子含有的motif并不只有一种，包括能被其他转录因子结合的不同motif（汽车logo）。汉堡王秘方的大小（target gene，目的编码基因）其实非常小，感觉可能就好比200个人在开会讨论1个人要去哪儿。多说一句，70%的人类肿瘤是因为转录因子MYC的异常表达（蛋白质水平），而且细胞的正常功能也依赖MYC。

既然可编码基因用于mRNA的转录，再用于蛋白质的翻译，这个过程也是受到蛋白质（转录因子）的控制，且蛋白质源于可编码基因，所以到底是先有🐔还是先有🥚？像上图般的这个流程在细胞核内每天运行无数次，用于信号通路的调控。上图的内容只是转路之中沙滩中一粒沙子的感觉。

比俺想象中写的要多，转路是细胞中最底层的底层，好比程序运行依赖的API（说的不对请指出），是最底层的调用。最开始俺们是并不知道转录因子结合的motif，俺在下一节会介绍为什么俺认为标题中的这个人能得诺贝尔奖，他开发的技术使俺们能知道哪些转录因子能结合什么样的motif。